公元1910年 (宣统二年)，美国传教士包士丕、包万德兄弟二人在亳并创办福音学堂，包万德任校长。在现亳州一中老校区院内修建绿楼、红楼、白楼。
1920年，在亳州幼师院内修建了一座课楼和两排宿舍
1937年停办福音学堂，筹办“难民收容所”。
1938年9月，美国基督教牧师邵士德将福音学堂易名为“怀恩学校”，设立了校董会，董事长为牧师赵圣成。
1942年2月，怀恩学校改为皖北亳县公立涡北中学，张志兰任校长。
1945年8月，皖北亳县公立涡北中学被政府接收，改为私立涡北中学；
1946年，邵士德重来亳县，筹划复校；
1947年夏，怀恩学校宣布复校。怀恩学校与涡北中学并存。
1948年2月亳县解放，设亳州市。10月，市人民政府接管该校，副市长张剑华兼任校长，易校名为亳州中学；
1952年，亳州撤市设县；9月，学校易名为亳县中学；
1954年9月，亳县中学在黉学设立分部（现为亳州二中）；
1959年9月，学校被确定为省属重点中学，正式定名为“安徽省亳县第一中学”；
1978年11月，恢复省属重点中学。